图片来源：华盛顿大学蛋白质设计研究所

编辑丨coisini

在当代疾病防治体系中，抗体药物已成为不可或缺的治疗利器。作为蛋白质治疗剂的代表，全球已有超过160种抗体药物获得批准使用，行业预测显示其市场规模将在未来五年内突破4450亿美元大关。

传统抗体开发主要依靠免疫接种、随机库筛选或临床样本分离等技术路径。如今，诺贝尔奖得主大卫・贝克率领的科研团队与华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）合作，开创性地运用人工智能技术实现了抗体的全新设计范式，为整个生物医药领域带来革命性变革。

这项具有里程碑意义的研究成果以《Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion》为题，正式发表于国际顶级期刊《Nature》。

论文原文：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09721-5

开源代码：https://github.com/RosettaCommons/RFantibody

IPD电子显微镜研发负责人Andrew Borst在谈及此项突破时感慨道：「这曾被视为不可能完成的挑战——如同科幻小说中的情节。」如今研究团队成功设计出能够精准结合靶标分子的抗体，必将为抗体药物研发注入全新活力。

创新抗体设计方法论

理想的全新抗体设计体系应当具备三大核心能力：（1）精准靶向任意目标分子的特定表位；（2）将设计重点聚焦于互补决定区环状结构，同时保持框架序列与结构符合经过深度优化的治疗性抗体标准；（3）实现设计抗体相对于表位的多样化空间构象采样。

为实现这一目标，研究团队提出核心假设：通过对RFdiffusion模型进行抗体结构特化训练，能够实现全新CDR介导界面的精准设计。

研究过程中，团队主要在抗体复合物结构数据上对RFdiffusion进行微调训练。为在推理阶段准确指定框架结构与序列，训练过程中将框架序列和结构作为条件输入嵌入模型。

经过专门训练，RFdiffusion成功设计出与输入框架结构高度吻合、同时通过创新CDR环靶向特定表位的抗体构象。

随后，研究团队运用ProteinMPNN进行CDR环序列设计。结果显示，设计抗体与目标表位之间形成了丰富多样的分子相互作用，且与训练数据集中的序列存在显著差异，序列相似性与结合成功率之间未发现明显关联。

研究重点聚焦于抗体臂上六个承担「分子捕获手指」功能的蛋白环结构。IPD博士后研究员Robert Ragotte详细解释道：「我们实现了所有六个环结构的全新设计，同时完整保留了抗体的核心框架。」

通过保持抗体主体结构与人体自身蛋白质的高度相似性，设计出的抗体有望有效避免患者免疫系统将药物识别为外来物质而引发排斥反应。

实验验证与临床应用前景

研究团队针对多种重要疾病靶点进行了系统性测试，包括流感病毒入侵宿主细胞的关键蛋白血凝素、艰难梭菌产生的强效毒素等。实验数据表明，在大多数测试案例中，新型抗体均能按照计算机模拟预测实现精准靶标结合。

为深入评估抗体设计的精确度，团队采用冷冻电镜技术进行结构解析：将设计的抗血凝素VHH与天然糖基化的三聚体流感血凝素糖蛋白复合后进行结构测定。冷冻电镜数据分析显示，在四个测试样本中，有一种VHH设计成功与完全糖基化的血凝素三聚体形成稳定结合。

Andrew Borst强调：「设计抗体以精确构象锁定目标位点，展现出显著的治疗应用潜力。」

目前，研究团队已将抗体设计软件全面开源。由华盛顿大学IPD校友创立的生物技术企业Xaira Therapeutics已获得相关技术的商业应用授权，该研究的多位核心成员现已加入该公司。

Andrew Borst与Robert Ragotte

尽管这项研究在抗体设计领域取得了突破性进展，但将其转化为临床治疗方法仍面临诸多挑战。候选药物需要进一步优化溶解特性、靶标亲和力等关键参数，同时最大限度降低可能引发不良反应的免疫原性风险。

参考资料：https://www.geekwire.com/2025/nobel-winners-lab-notches-another-breakthrough-ai-designed-antibodies-that-hit-their-targets/

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本文来源：机器之心

原文链接：https://www.jiqizhixin.com/articles/990e82f0-f499-4b2c-9e3f-c794b2634606